2018年CAR-T疗法行业及投融资分析报告

医药 来源:动脉网 作者:郝翰

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研究背景

免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。随着Opdivo等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大,CAR-T疗法研究不断出现新的进展,肿瘤免疫治疗呈现出越来越热的趋势。继肿瘤靶向药之后,免疫治疗正掀起抗肿瘤领域的另一场革命。

在这场革命中,CAR-T疗法扮演的角色尤为特殊。其作为有别于传统药物的“活药”,不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效,其生产体系和使用场景也有别于普通药物。鉴于当下生物技术的更新速度,预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。

研究范围

本报告拟从CAR-T疗法技术基础入手,分析CAR-T疗法的行业发展现状及前景。尤其将分析围绕CAR-T疗法所延伸出的产业链构成及特点。鉴于CAR-T疗法技术刚兴起不久,产业化进程刚刚开始,报告还将重点分析目前CAR-T疗法的研发格局,及其未来在不同发展阶段,所涉及的企业核心竞争要素。此外,CAR-T疗法领域的投融资特点和投资机会,也在本报告的研究范围内。

研究方向

报告具体将围绕以下问题展开:

(1)CAR-T疗法行业正处于哪一发展阶段?影响其发展的因素有哪些?

(2)当下CAR-T疗法市场竞争格局如何?未来将呈现什么样的发展趋势?

(3)在近百家CAR-T公司争相竞逐的情况下,各企业之间竞争的关键要素是什么?

(4) 随着跨国巨头、上市公司纷纷入局,CAR-T疗法还行业存在哪些投资机会?

1.CAR-T疗法简介

1.1什么是CAR-T疗法:以免疫T细胞为原料,靶向杀灭肿瘤细胞

定义: CAR-T疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法通过基因重组技术,获得表达嵌合抗原受体(CARs)的T细胞,再经纯化、体外扩增和活化,将CAR-T细胞输注回患者体内,使其能特异性识别、结合肿瘤细胞表面抗原,行使杀灭肿瘤细胞的功能。

作用机理:作为一种典型的肿瘤免疫细胞疗法,CAR-T疗法作用机理与人体免疫机制密切相关。近年来研究发现,免疫细胞可在肿瘤发生过程中,互相协同以抑制肿瘤发展,但也有部分肿瘤细胞能通过多种机制,逃避人体免疫系统的识别和清除。   而CAR-T疗法核心则在于改造人体免疫T细胞,从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

CARs结构:CARs结构是CAR-T细胞的核心部件,其大体由三部分构成:胞外抗原结合区、中间跨膜区、胞内信号传导区。

1.2 CAR-T疗法技术演变:至今发展出四代,第二代CAR-T疗法为当下主流

CAR-T疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出。此前LAK、TIL、CIK等免疫细胞疗法的出现,为CAR-T疗法的研究奠定了基础。至今除CAR-T疗法外,DC-CIK、CTL等也是免疫细胞疗法的研究方向。但从技术成熟度和应用前景来看,目前学术界和产业界的关注焦点仍是CAR-T疗法。

CAR-T疗法至今已发展出四代:第一代CARs结构只包含抗原识别信号,在体内增殖能力有限;第二代和第三代CAR-T在信号转导区内,分别加入了一个和两个共刺激分子,以提高T细胞增殖活性、细胞毒性,延长T细胞存活时间;第四代CAR-T结构与前三代不同,引入了促炎症细胞因子和共刺激配体,主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制。目前大多数公司产品以二代CAR-T技术为基础,但在探索方向上,各代际之间的界限逐渐模糊。

1.3 CAR-T疗法治疗流程 关键步骤:细胞分离、体外扩增、基因修饰、质量检测

治疗过程:和大多数肿瘤免疫细胞疗法类似,CAR-T治疗过程大致分为六步,包括抽取病人外周血,分离、扩增T细胞,对T细胞进行基因修饰,使其稳定表达CAR。接着对改造过后的T细胞展开质量检测,若合格则把CAR-T细胞回输到患者体内,使其能够靶向、持久地清除肿瘤细胞,并监测不良反应发生情况。

关键步骤:整个CAR-T细胞制备过程大概需要15天,需全封闭操作。其中T细胞分离和扩增,以及T细胞的改造最为关键。在T细胞培养过程中,需使用IL-2(白细胞介素-2)等细胞因子,注意CD4+和CD8+T细胞的比例。而改造T细胞常用方法,目前主要是借助慢病毒或逆转录病毒载体,将CAR基因整合到T细胞基因中。

1.4 CAR-T疗法应用前景:对复发型/难治性肿瘤患者,具有突破意义

与手术、化疗、放疗等传统肿瘤治疗手段相比,CAR-T疗法之所以能成为热门研发方向,主要原因是其对传统治疗手段束手无策的肿瘤患者,表现出了突破性疗效。目前全球已有两款CAR-T产品Kymriah、Yescata因此获批上市,适应症范围也有望继续扩大。

1.5 CAR-T疗法局限性

1.5.1毒副作用包括细胞因子风暴、脱靶效应等,临床风险尚未充分暴露

和许多药物和治疗方式一样,CAR-T疗法也存在副作用,如引起发烧、肌痛等细胞因子风暴反应,甚至有患者在临床试验中因此死亡。且由于该疗法直到2015年左右,才逐渐启动产业化进程,其还未在临床中大规模应用。因而该疗法的临床风险还未充分暴露,其毒副作用有待进一步观察。

细胞因子释放综合征:大量CAR-T细胞被回输到患者体内后,会使患者体内T细胞被激活、快速增殖,引起细胞因子过量释放,如干扰素、白细胞介素等。这些细胞因子会介导多种免疫反应,引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍等炎症反应。

2017年9月,法国制药公司Cellectis公布称,一名78岁急性浆细胞样树突状细胞瘤男性患者,在临床试验中经CAR-T治疗约10天后死亡。该患者曾经历5级细胞因子释放综合征和4级毛细血管渗漏综合征。

脱靶效应:尽管CAR-T疗法抗原,大多在正常组织中仅有少量表达,可仍难以完全避免交叉免疫杀伤效应。一旦CAR-T细胞与正常组织表达的同类靶抗原相结合,将使得CAR-T细胞攻击正常组织,从而引起正常组织损伤或免疫缺陷。

过敏反应和神经毒性:有报道少数急性淋巴细胞白血病患者在接受针对CD19的CAR-T细胞治疗过程中,出现语言障碍、无动性缄默或癫痫等神经毒性症状。

病毒载体的缺陷:目前病毒载体因较高的转染效率,是CAR-T细胞治疗主流的转染方式,但病毒载体存在插入突变等缺陷。

1.5.2 难以突破实体瘤免疫微环境抑制,血液肿瘤可能复发

尽管CAR-T疗法已在许多研究中,显示出传统肿瘤治疗手段难以达到的治疗效果,但该疗法的治疗效果仍存在诸多局限性。

血液肿瘤复发率较高:仅从短时间内的治疗效果看,CAR-T疗法在血液肿瘤中几乎可彻底清除肿瘤细胞,但若将观察期限进一步延长,可发现许多患者在经过CAR-T治疗几个月或更长时间后,出现了肿瘤复发的情况。

在诺华公布的CTL019针对59例复发或难治性急性淋巴细胞白血?。ˋLL)儿童和青少年患者的临床试验结果中,仅有18例患者在12月后持续完全缓解。这意味着,多数患者接受CAR-T治疗后都会复发。

实体瘤治疗尚待突破:和血液肿瘤相比,CAR-T治疗在实体瘤方面遇到的问题更为棘手。一方面,实体瘤发生部位不像血液系统散布全身。CAR-T细胞要归抵达实体瘤病灶,并浸润到肿瘤内部,是其发挥抗实体瘤细胞的先决条件。

另一方面,即便CAR-T细胞能够浸润进入到实体肿瘤内部,也会面临其内部免     疫微环境的抑制。比如,实体瘤内部会产生高水平的IDO、PD-1等免疫抑制性分子,会导致T细胞无法正常发挥作用。此外实体瘤内部微环境存在偏酸、缺氧及营养缺乏等情况,也不利于CAR-T细胞发挥作用。

1.6 CAR-T疗法研发方向:提高有效性和可操控性,降低CAR-T细胞毒性

基于CAR-T治疗暴露出的局限性,目前有关CAR-T的研究和研发,主要围绕三个方面展开:一是提高CAR-T治疗的有效性,如提高CAR-T细胞激活程度和增殖能力,延长CAR-T细胞在体内的存活时间。尤其在实体瘤方面,需要找到更有效的方法。另一个方面是降低CAR-T细胞的毒性,提高CAR-T疗法的安全性。对此许多研究正在尝试整合安全开关,或多靶点结合CARs等方向。此外,鉴于目前CAR-T治疗个性化特征较强,质量控制成本较高,通用型CAR-T(UCAR-T)被产业界寄予厚望。

双CAR-T:常见双CAR-T设计为同时靶向CD19与CD22分子,其主要针对患者使用靶向CD19的CAR-T产品,缓解后血液肿瘤可能再次复发的问题。已有研究发现,在CAR-T治疗过程中,一些原本表达CD19的癌细胞可能转而表达CD22蛋白。因此CD19+CD22双管齐下,理论上能增强CAR-T的效果。

CAR-T联合PD-1:鉴于细胞因子介导的PD-1/L1免疫抑制信号通路,在肺癌、肝癌等许多癌症类型中存在,针对PD-1/L1等免疫检查点的抑制剂,同样被视为肿瘤免疫治疗领域的明星。CAR-T疗法与该药物联用的探索,也主要为克服实体瘤免疫微环境的抑制。但也有可能使其毒性叠加。

CAR-NK:NK细胞因具识别肿瘤细胞的特殊机制、广泛的肿瘤杀伤能力等特点,被认为经CAR修饰后与CAR-T细胞一样具有潜力。相比较CAR-T细胞,一些研究发现CAR-NK安全性较好,无需像自体CAR-T细胞一样个性化定制,而可规?;?。

UCAR-T:该疗法为同种异体CAR-T疗法,其T细胞来自健康者捐赠,再通过TALENs、CRISPR等基因编辑技术,敲除细胞中可能引起异体排斥反应的基因。理论上其优势在于可规?;?、标准化生产,减少生产成本。

2.CAR-T行业发展情况

2.1 行业发展规模:血液肿瘤潜在市场规模超百亿,实体瘤前景更广阔

抗肿瘤药物市场份额大:基于癌症是人类发病率和死亡率最高的疾病之一,无论从全球还是中国市场来看,抗肿瘤药物都长期位居各类药品市场份额榜单前列。来自IMS、CFDA南方医药经济研究所的数据显示,2012年至2016年,中国抗肿瘤药物市场规模年复合增长率接近14%。预计随着2018年十余种抗癌药被纳入医保,该市场将进一步增长。


CAR-T血液肿瘤潜在规模近百亿元:CAR-T疗法作为极具前景的新兴治疗手段,虽其短期内仅适用血液肿瘤三、四线治疗,但考虑技术进步、患者基数等因素,其市场前景极为广阔。全国癌症患者每年新增400多万,其中近20万为白血病等常见血液肿瘤。综合美国CAR-T产品售价、中国GDP水平,预计国内CAR-T价格为30万元左右,市场渗透率保守估计20%,则其在血液肿瘤的潜在市场规模近120亿元?;颊呤空急瘸懦傻氖堤辶鍪谐∏绷Ω?。


2.2 行业发展历程: 处于技术导入期,国内CAR-T产业化进程刚刚开始

CAR-T技术发展、演变至今,已有数十年历史。但从美国ClinicalTrials.gov网站登记的临床研究项目数量来看,CAR-T疗法真正迎来快速发展期是在2015年之后。从2015年到2017年,全球以及中国开展的CAR-T临床研究项目数量均大幅增长。而CAR-T产业化进程,则直到2017年FDA批准两款CAR-T产品上市,才逐渐加速。


国内截至目前,鲸准洞见共收录以CAR-T疗法为重点研发方向的公司70余家,其中近一半公司成立于2015年后。绝大多数公司的CAR-T产品都还未开展经注册的药物临床试验。参照一般技术驱动型行业的发展阶段分类特征,包括种子期、导入期、成长期、成熟期,目前CAR-T疗法行业正处于技术导入期。


2.3 行业Manbetx.com环境:参照药品管理规范,但审评规则相对传统新药更加灵活

作为以人体细胞为原料的“活的药物”,CAR-T疗法监管曾历经从无到有、从模糊到明确的过程,中间也一直伴随着许多争议。直到2017年12月,CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,CAR-T疗法的监管规则才逐渐明确,即将CAR-T疗法作为药品,而非单纯的新兴治疗技术被规范。

按照一般药品审批流程,其需经过临床试验申报等系列流程,才能获得上市机会。但CAR-T疗法与之相比,其目前的监管、审批规则不乏灵活之处。一方面企业可在正式开展临床试验前先与医院合作,由医院发起非注册的早期临床研究,这有利于企业前期判断研发风险,避免盲目开展临床试验;另一方面,CAR-T治疗临床试验分期设计更灵活,所涉及样本量也较少,目前看来多在100例左右。


2.4产业链构成及特点

2.4.1 产业链分上、中、下游,研发和生产为重要环节

CAR-T疗法产业链中,上游为流式细胞仪等设备生产商,用于T细胞分选、转染等步骤的试剂,及细胞因子等原、辅料。中、下游分别为CAR-T疗法的研发和产品生产。其中许多研发企业也选择自行制备慢病毒载体,生产CAR-T细胞。


2.4.2上、中、下游

(1)关键设备、试剂、原料多来自跨国企业,价格较高

CAR-T细胞制备涉及T细胞分离、激活等步骤,需用到血细胞分离淘洗机等多种设备、试剂及耗材。这些关键设备及试剂供应商多来自跨国公司,如GE、德国美天旎、赛默飞世尔等。

国内也有相应设备、试剂生产商,其价格有些仅为进口产品的1/10,但在产品质量方面相对落后。因此国内研发企业大多选择采购进口产品,这构成了CAR-T细胞生产过程中近一半成本。

而如果把CAR-T治疗视为一种产品,病毒载体可视为关键原料,其制备过程及质量控制需要大量资金投入。目前全球仅有OxfordBioMedica等几家企业,具有病毒载体制备的核心技术,和稳定的规?;ひ?,这意味其价格也比较高。随着CAR-T等基因疗法技术的发展,病毒载体可能会出现供不应求的情况。


(2)产业分化度不高,第三方外包服务商参与空间有限

国内CMO等第三方医药外包服务商,因最近几年生物医药产业的发展而壮大。但在CAR-T疗法领域,目前第三方外包服务商的参与空间较为有限。一般第三方外包服务商分三类,包括委托合同研究组织(CRO)、委托合同生产组织(CMO)、委托合同销售组织(CSO),分别对应药品的研发、生产和销售服务。近年来,覆盖药品研发和生产服务的CDMO模式也逐渐兴起。

目前国内CRO在CAR-T疗法领域,参与服务内容包括安全性评价、临床数据管理等。CMO/CDMO的作用还未充分体现。一方面,CAR-T疗法是新生事物,国内缺乏具备相应服务能力的CMO/CDMO,包括质粒、病毒载体、CAR-T细胞制备等。另一方面,很多研发企业担心核心技术、制备工艺泄露。

这与美国CAR-T产业分化程度有所不同。目前美国CAR-T已初步形成互补性较强的分工体系,病毒载体、临床试验用药、产品大规模生产,可交由相应的CMO/CDMO企业承揽。研发企业更专注于技术和产品研发,可提高资源利用率。


2.4.3 销售终端:应用门槛高于普通药品,医院、医生需具备相应治疗经验

作为一种新兴的细胞疗法,CAR-T治疗和普通抗肿瘤药物一样,最终都需经过医院、医生才会用于患者。但不同之处在于,CAR-T治疗对医院、医生有更高的要求。相应地,其未来应用场景和模式也会与传统药物有所差别。

CAR-T治疗过程涉及细胞提取、细胞回输、监控不良反应等步骤。如果患者在医院接受治疗,而由企业将CAR-T细胞运输至医院,则其对医院环境、医生能力具有相应要求,以确保治疗过程顺利进行,及时处理患者可能出现的不良反应。

未来CAR-T疗法在国内上市后,其落地模式可能有很多种。比如由企业与医院合作,在医院内部建立细胞治疗中心,这些医院很可能是企业在临床试验阶段的合作医院?;蛘咂笠底越ㄏ赴瘟浦行?,临床研究与临床应用并举,但这也需要具备相应治疗经验的医院支持。

从国内医院目前开展CAR-T临床研究的数量看,解放军301医院开展的研究项目最多,其次是第三军医大西南医院和深圳免疫基因治疗研究院等??梢栽ぜ?,这些医院未来也将成为CAR-T疗法推广的重要渠道。


3.CAR-T疗法研发及市场竞争情况

3.1 CAR-疗法市场竞争主体:医药巨头、创新型企业同台竞技,创业者多为科研背景

从公司规模来看,国内和海外CAR-T疗法主要市场竞争主体,大致均可简单划分为两类:一类在化学药或生物技术领域积淀已久,公司体量、规模较大,如跨国制药巨头诺华、国内市值最高的上市医药公司恒瑞;另一类为体量相对较小、专注技术和药品研发的创新型生物技术公司,如成立于2004年美国公司Bellicum和成立于2014年的国内公司科济生物。

而仅看国内上市医药企业的布局,其可细分为三类,一类以复星医药和药明康德为代表,二者分别与国外CAR-T领域较为领先的Kite和Juno公司合作,设立新公司,引进国外相对成熟的产品和工艺体系,以提高研发效率、缩短产品上市进程。一类以佐力药业、安科生物等为代表,投资参股创新型生物技术公司,以拓展产业布局,弥补自身创新基因不足的短板?;褂幸焕嘁砸由锏任?,设立子公司专注CAR-T研发。这些上市公司在产品临床试验阶段和上市后的商品化阶段,可为创新型生物技术公司,提供资金支持和渠道支持。


3.2 CAR-T疗法研发格局

3.2.1概况:集中于血液肿瘤,靶向CD19研究数量最多

截至2018年8月23日, 国内在ClinicalTrials.gov上登记的CAR-T临床研究项目共158个,涉及靶点超40个。其中超过一半项目集中于血液肿瘤,尤其靶向CD19的研究数量最多。这与美国研究趋势大体类似。


3.2.2 海外企业:诺华、Kite产品率先上市,跨国巨头寻求外部合作、并购

全球范围内现有两款CAR-T产品获批上市,分别是诺华Kymriah和Kite的Yescarta。而诺华和Kite也因此处全球CAR-T疗法研发第一梯队。此外较早开展CAR-T研发的Juno、Cellectis、Bluebird等,也凭借技术实力受到关注,成为跨国制药巨头的并购、合作对象。近年来新药研发成本不断增长,许多制药巨头开始寻求战略转型,自身聚焦于优势领域,与其他企业联合研发或并购优质标的。

2018年8月,吉利德宣布以119亿美元收购Kite;2016年3月,Kite与罗氏达成合作交易,共同开发CAR-T与PD-1抑制剂联合疗法。

2018年1月,新基宣布以约90亿美元价格,收购Juno;2018年3月,新基制药与Bluebird达成合作协议,共同研发bb2121,此前二者2013年开始便有合作。

2018年4月,辉瑞宣布收购Allogene25%股份;2014年6月,辉瑞与Cellectis宣布合作。

3.2.3 本土企业:大多为医院发起的临床研究,仅少数产品IND申请获通过

国内绝大多数CAR-T产品,尚处于由医院医生等研究者发起的非注册临床研究阶段,还未进入严格意义上的药品临床试验。直到2017年底,CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》后,截至8月23日,CFDA共收到26项CAR-T疗法IND申请。其中,南京传奇、恒润达生、药明巨诺关联公司明聚生物IND申请已获通过,进入药品正式临床试验阶段。优卡迪四项IND申请办理状态曾在4月、5月变更为“已发批件”,但在后续实际推进过程中,迟迟未能开展临床试验。其余公司IND申请还在审评审理中,包括复星凯特、科济生物、精准生物、斯丹赛、西比曼、华道生物、因诺免疫、普瑞金、艺妙神州、百暨基因等。

而在总共26个CAR-T疗法IND申请中,超过80%以CD19为靶点,其余4个IND申请以BCMA为靶点,科济生物其中一项IND则以GPC3为靶点。这主要由于全球已有两款以CD19为靶点的CAR-T产品上市,后发企业从该靶点入手,可减少药物研发失败风险,初步验证公司CAR-T技术平台和工艺体系的稳定性。但实际上许多公司正在开展的实体瘤研究,才是未来市场竞争的重点。

3.3 CAR-疗法市场竞争要素

3.3.1产品化阶段:从实验室到产品,技术、工艺、质量控制缺一不可

但研发进度不是CAR-T疗法市场的唯一决定要素。尽管国内已有公司产品率先获准开展临床试验,但CAR-T疗法作为按药品申报的新兴疗法,须经过实验室研究到产品成型,再到产品商品化等系列过程,才能最终走向大规模临床应用。而在市场向前推进的每一阶段,都会有企业因不具备相应竞争要素,逐渐被市场淘汰。

3.3.2 商品化阶段:生产效率、成本控制、渠道推广重要性凸显

到产品获得上市许可,进入商品化阶段时,除原先的技术创新、生产工艺、质量控制等因素,继续成为CAR-T疗法市场的关键竞争要素外,企业的规?;芰?、成本控制能力和渠道推广模式,其重要性越发凸显。


4. CAR-T疗法公司案例分析

4.1 药明巨诺:背靠两大巨头,引进国外产品和工艺体系


4.2 南京传奇:选取BCMA靶点,研发进展较快


4.3 上海细胞治疗集团:立足转座子系统,攻关实体瘤



4.4 吉凯基因:科研服务起家,医院资源丰富




4.5 普瑞金:依托纳米抗体技术平台,产品管线丰富

5. CAR-T疗法投融资状况分析

5.1 概况: CAR-T疗法正处投资风口,回报周期短于普通生物新药

从整体投融资状况看,CAR-T疗法最近两年正处于投资风口。2018年至今仅8个月,其累计发生的投资事件已有12起,1亿元以上的大额交易占一半。其中以上海为中心的长三角地区,CAR-T领域的投资最为活跃,与近两年生物医药产业整体投资的地域分布趋势一致。

除生物医药领域投资普遍具有的高投入、高风险、高回报特性外,CAR-T疗法相比较普通大分子生物新药的研发周期更短,意味着投资者获得回报的周期也会缩短。一般新药研发从临床前研究到上市至少需要10年,平均投入超过10亿美元。但从诺华旗下全球首个CAR-T产品Kymriah的上市过程看,其只历时五年。随着政府监管经验的积累及技术进步,预计CAR-T产品上市周期还会进一步缩短。


5.2 投融资时间分布特征: 2017年前后为CAR-T疗法投资高峰,预计热度仍将持续

从时间分布情况看,CAR-T疗法自2014年开始,逐渐受到投资机构关注。这很大程度上是由于,跨国制药巨头Novartis、生物医药公司Kite等,分别于当年举行的第56届美国血液学会年会(ASH)上,公布了CAR-T在血液肿瘤领域的最新研究进展,初步显示出该疗法的应用前景。之后两到三年间,投资事件数量和新成立公司数量都不断上升。2018年新成立的CAR-T公司数量呈下降趋势,但至今仍发生了12起投资事件,可见该领域的投资热度仍在持续。由于CAR-T技术还有许多科学研究正在展开中,如实体瘤、UCAR-T等,预计该领域还会迎来新的投资热潮。



5.3 投融资地域分布特征

从地域分布情况看,CAR-T作为新兴的生物技术,其投资事件大多发生于东部沿海地区,中部的陕西省和武汉省也有少数投资事件发生。而在东部沿海地区,以上海为中心的长三角地区,聚集了最多的CAR-T企业,也由此成为了CAR-T领域投资最活跃的地区。其次是以北京为核心的京津冀地区和以广州、深圳为核心的珠三角地区。

值得注意的是,上述CAR-T投资相对活跃的地区,大多设有专门的生物医药产业基地,生物医药产业被当地政府视为重点发展的战略性新兴产业,给予企业许多Manbetx.com优惠和资金补助支持。尤其在长三角地区,除上海凭借早期跨国药企聚集的优势,已形成较为完善的生物医药创新体系外,其周围的苏州、南京、杭州等城市,也因Manbetx.com支持、经济发展速度快等因素,吸引了一批企业和人才落地。随着CAR-T产业的发展,加之已经形成的生物医药产业集群效应,预计在长三角地区将形成围绕CAR-T治疗的全产业链生态格局。该地区也将吸引更多资金涌入。


5.4 投融资轮次分布特征:项目多处早期融资阶段,风险投资、战略投资者均有参与

从投融资类型分布特征看,在披露对外融资信息的项目中,多数项目处于早期融资阶段,A轮及天使轮占公司数量总比重超过30%?;褂谐话氲南钅课慈谧?,或由上市公司持有大部分股份。

一般技术驱动的产业,大致可划分为种子期、导入期、成长期和成熟期四个阶段。其中,技术在种子期和导入期具有多重不确定因素,如技术效果和生命周期,以及市场接受度等,多由风险投资介入。目前CAR-T疗法领域投资即呈现出这一特征。此外,由于国内成熟药企大多以仿制药或中成药起家,不具备新药研发的基因,且新药研发成本较高,因此其也倾向于投资或并购创新性项目,进入CAR-T治疗领域。

在CAR-T产品后续的产业化、商品化阶段,以药企为主的战略投资者,将能给处于成长期的项目提供GMP生产、渠道推广方面的经验和资源支持。而风险投资者也可通过成熟企业的并购交易实现项目退出。目前从美国生物医药行业的发展看,近几年通过并购实现项目的退出交易,明显多于IPO渠道的退出交易。


5.5 投融资额度分布特征:项目历史融资额多在5000万元左右,2018年融资额较高

从投融资金额额度来看,在披露对外融资额度的公司中,超过一半公司单笔融资额超过4000万元,公司历史融资额最集中分布的区间是4000万元-5000万元。单笔1亿及以上的大额融资事件近10起,其中6起发生在2018年。与2017年相比,2018年新成立公司数量虽然较少,但至今累计融资额已超过2017年全年??杉诟昧煊蚣际趸刮闯墒斓慕锥?,仍有投资潜力和价值。除药明巨诺、和铂医药、科济生物2018年单笔融资额超过3亿元之外,2018年还有普瑞金、未名旭衍生物、安诺柏德、百力司康获得2000万元-4000万元之间的A轮融资。预计2019年CAR-T领域融资额仍将继续增加。

6.主要观点总结

6.1 CAR-T疗法行业现状总结:市场洗牌期还未到来,产品同质化现象显着

现状一:CAR-T产业化刚刚开始

尽管国内已有多家公司投入CAR-T疗法领域,但目前这一行业尚处于技术导入期。目前全球范围内仅有两款CAR-T产品获批上市,国内直到2018年才有少数企业获得IND批件,距离CAR-T疗法走向大规模临床应用,还有相当一段距离。尤其在市场前景更广阔的实体瘤领域,目前CAR-T疗法还有待技术进一步突破。

现状二:市场洗牌期还未到来

鉴于药品上市通常要经历临床前研究、临床试验等多个步骤,受到药品监管部门严格规范、监管,目前暂时在研发进度上保持领先的企业,并不一定能成为最后的赢家。随着2018年下半年、2019年更多企业,展开经注册的药物临床试验,届时实质上的市场洗牌期才会逐渐到来。

现状三:产品同质化现象显着

从现有临床研究和企业研发管线看,大多数公司的CAR-T产品都集中在CD19、BCMA靶点。许多公司称其有独特的CAR结构设计,但实际上彼此之间差异不明显。预计未来2-3年内,会有一批靶向CD19的CAR-T产品上市,市场竞争将更为激烈。

6.2 CAR-T疗法行业风险及挑战:技术、Manbetx.com、市场均存在不确定性,存在人才短板

挑战一:技术仍不稳定,更新速度较快

CAR-T疗法目前已上市产品和正在展开的研究,治疗对象都为复发或难治性血液肿瘤患者。且在已有的临床研究中,其只对部分患者显示出了较高的缓解率,而效果能持续多久、如何避免肿瘤复发也存在疑问,可见该技术尚不稳定。而未来随着通用型CAR-T技术的发展,现在企业正在研发的自体性CAR-T产品,可能面临被取代的风险。

挑战二:Manbetx.com相对滞后,监管细则待探索

和许多生物技术兴起初期的情况类似,CAR-T疗法的监管Manbetx.com出台也滞后于技术发展。尤其CAR-T治疗过程涉及多个环节,给政府监管带来了挑战,加之中国药监部分在新药审评方面经验不足。虽然其已于2017年末出台监管原则,但该文件只是“试行,这意味着后期监管规则可能会有变动,影响企业的发展方向。

挑战三:产品价格较高,市场接受度存疑

从已经上市的CAR-T产品定价,及CAR-T疗法的生产成本来看,短时间内CAR-T治疗价格仍会在数十万元左右,这意味着只有少部分患者具有购买力。尤其在市场发育初期,患者对该技术的认知度不高,产品上市后的销售情况,未必能达到企业和投资者的预期。

挑战四:质量控制较难,缺乏专业人才

相比较普通抗体药,尽管国内企业在CAR-T疗法方面,其研发进度没有落后于美国等新药研发强国太远,但长期存在的药品生产工艺和质量控制短板,仍会制约国内CAR-T行业的发展。加之CAR-T疗法是新生事物,目前许多企业管理团队多来自科研机构,缺乏对工艺流程、新药申报深入了解的人才。

6.3 CAR-T疗法行业发展趋势及投资机会

发展趋势一:市场壁垒将逐渐提高

自CFDA明确CAR-T疗法按药品监管以来,IND申报可视为企业产品化能力的第一道试金石。尤其药明巨诺、复星凯特引进国外生产工艺和质量控制体系后,CFDA参照美国FDA的监管经验,可能会进一步提高申报、审评标准,这将给企业带来更大挑战。而随着产业化进程不断加深,CAR-T疗法市场壁垒也将逐渐提高,产品疗效不显着、生产工艺不稳定、质量控制不过关的企业将被淘汰。

发展趋势二:实体瘤竞争更为激烈

目前各公司在CAR-T领域的竞争,主要集中在血液肿瘤。但实际上其在血液肿瘤领域的研发和生产经验,是为争夺实体瘤这一更广阔的市场作铺垫。如果企业预先能通过血液肿瘤,验证其技术平台、生产工艺和质量控制能力,一旦CAR-T在实体瘤领域出现重大技术突破,其有望更快地占领市场。而企业之间更激烈的市场竞争也将围绕实体瘤展开。

投资机会一:UCAR-T尚处技术酝酿期

国内现有近百家企业投入CAR-T研发,有些公司估值也已达数十亿,但CAR-T在实体瘤领域还有很大发展空间,此外通用型CAR-T技术也还在酝酿期。这些细分领域仍有早期投资机会。

投资机会二:国产化设备、试剂需求将增长

随着CAR-T疗法技术的发展,及更多CAR-T产品的上市,其对上游设备、试剂、原料的需求也将增长。而目前上游大多为国外优质供应商占据,国产化设备、试剂如果质量稳定,将有很大市场空间。尤其在自动化设备方面,目前国内外均存在市场缺口。

作者:刘佳英 鲸准研究院分析师

来源:动脉网

作者:郝翰

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